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HPV基础知识
时间:2013-7-19 来源:www.lpdfid.tw 浏览:37620

HPV 是最常见的性接触传播的病原微生物之一。HPV还是一种致肿瘤病毒,可?#28304;?#36827;上皮细胞的增生。近年来,HPV一直是医学方面的热点话题之一。

 
 
一、HPV的生物学描述
HPV(human papillomavirus, HPV),人乳头状瘤病毒,是乳头瘤病?#31350;频?#25104;员。成熟的病?#31350;?#31890;直径55nm,无包膜。72个壳粒组成20面体立体对?#39057;?#34507;?#23383;?#34915;壳。衣壳蛋?#23383;?#23569;包括2种蛋?#23383;剩?#20027;要衣壳蛋白L1和?#25105;?#34915;壳蛋白L2。
HPV基因组为双链环状DNA,约7900bp。根据功能可?#22253;袶PV基因组分为3个区:(1)非编码区,包括启动子、增强子、沉默子序列,在病毒DNA复制及开放阅读框(open reading frame,ORF)转录调控方面起重要作用。(2)早期基因区,包括E1、E2、E4、E5、E6、E7共6个基因,其中包括了病毒复制过程中需要的一些蛋白和致癌基因。(3)晚期基因区,包括L1、L2基因,编码组成病毒衣壳的结构蛋白。
根据E6、E7和L1基因序列对HPV?#20013;停?#22522;因型,genotype) 。序列与已知HPV基因型同源性超过90%,认为是同一个型。在基因型下面可以进一步?#20013;?#21035;(subtype),如果与原型(prototype)有超过98%的同源性,认为是同一型别。如果与原型相似性在90%-98%之间,认为是一?#20013;?#30340;变异株或相关型别。迄今为止,已经描述了85种HPV基因型和120多个分离株(可能是新的基因型)。
根据致宫颈癌和癌前病变的相关性,可?#22253;袶PV分为高危型(high-risk)和低危型(low-risk)。低危型HPV包括HPV6、11、42、43、44、CP8304。高危型HPV包括HPV16、18、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、70。高危型HPV中的某些HPV基因型在宫颈癌中很少出现,但在鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesions,SILs)中较为常见。低危型HPV也可偶然见于宫颈癌【1】。
 
二、HPV的致病性
 
1.HPV的增殖周期和癌基因: HPV的复制过程?#35272;?#20110;角质细胞的分化过程。由于无法在体外实现上皮细胞的分化,所以现在还不能成功体外培养HPV。通过在裸鼠或SCID鼠上移植感染HPV的人皮肤或采用某些携带HPV的细胞系如W12E、CIN612-9E等研究HPV。
研究表明,HPV通过微小的创口感染鳞状上皮的基底层细胞。基底层细胞表面的受体与病毒结合,使病毒黏?#25509;?#32454;胞表面。病毒体(virion)进入细胞所需的条件还不清楚。病毒一旦进入细胞,HPV DNA就在基底层细胞向表层上皮分化的过程中复制。在基底层细胞中,病毒的复制处于非产生病?#31350;?#31890;阶?#21361;?#30149;毒以附加体(episome)?#38382;?#32500;持低拷贝数?#24247;腄NA。在分化的基底层上层细胞中,病毒转换了复制模式,开始合成高拷贝数?#24247;腄NA,合成衣壳蛋白并组装?#22836;?#30149;?#31350;?#31890;。
研究表明,E6、E7基因产物可以与p53和pRB相互作用。
 
 
高危型HPV病毒E6基因产物与p53结合并加速p53的降解,从而使p53的正常功能(使细胞静息于G1期、促进凋亡、DNA修复)消失。而低危型HPV的E6蛋白不能与p53结合,也不能影响p53的稳定性。高危型HPV病毒的E7基因产物可以与pRB结合,从而打断pRB与E2F-1的结合,使E2F-1游离出?#30784;2F-1是细胞周期进入S期必需的转?#23478;?#23376;。低危型HPV的E7基因产物与pRB的亲和力低。【2】
E2基因产物是一种DNA结?#31995;?#30333;,可以?#31181;艵6、E7基因的转录。
 
2.HPV与相关疾病: HPV与多种疾病相关,见表1。
表1  HPV引起的常见临床疾病与HPV亚型
疾病 HPV基因型
扁平疣 3、10、27、28、41
寻常疣 1、2、4、7、27、29、40、54
疣状表皮发育不良 5、8、12、14、15、17、19、25 38、46、47、49、50
尖锐湿疣 6、11、16、18、31、33、34、35、39、51、64~68、70、73
鲍温样丘疹病 16、18、39、42
宫颈上皮内瘤变 6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、56、58、61
浸润性宫颈癌 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、70
阴茎癌 16、18
女阴癌 16、18
 
生殖道的HPV感?#31350;?#33021;导致3种结局:(1)生殖器疣。(2)潜伏或非活性状态的感染。由于感染症状不可察觉,所以几乎没有人能知?#26469;?#31181;感染,而且感染区域细胞形态正常。宫颈上皮细胞正常的女性中?#21152;?0%HPV阳性。(3)活性状态的感染。此种感?#31350;?#23548;致宫颈癌。大约99.7%的宫颈鳞状细胞癌中含有HPV。宫颈腺癌也与HPV相关,但相关性不像鳞癌那样紧密且与年龄相关。40岁以下的腺癌中89%含有HPV,而60岁以?#31995;?#33146;癌只有43%有HPV。【3】
 
 
宫颈癌是病毒致细胞恶变过程了解得最清楚的肿瘤之一。高危型HPV感染影响细胞蛋白的功能和细胞基因的表达。对HPV31感染细胞的基因芯片分析表明,有178个细胞基因的表达?#31995;鰨?50个细胞基因的表达下调。高危型HPV与其他HPV基因型的E6、E7结构功能有较大差别。在HPV导致的良性病变中,细胞核内的病毒DNA位于染色体外。在高级别内皮瘤变和宫颈癌中,HPV DNA通常整合于宿主细胞基因组。某些病例中,附加体和整?#31995;腍PV DNA同时存在于宿主细胞。整?#31995;腍PV E2基因序列被特异性地断裂或缺失,可导致E2基因表达的缺失,从而使E6、E7基因表达增加。E6、E7基因产物与p53和pRB结合干扰细胞的正常功能,并使宿主细胞累积越来越多的DNA损伤和突变。最终导致细胞的癌变。
 
三、HPV的免疫学特征
1.HPV的宿主天然免疫?#26680;?#20027;细胞可以产生干扰素(IFN),研究发现,IFN-γ可以阻断宫颈癌细胞中HPV18 mRNA的表达。
 
2.体液免疫:宫颈癌患者的病毒早期蛋白血清抗体高于健康女性。
中和性抗体为抗L1衣壳蛋白IgG,具?#34892;?#29305;异性,可以保护宿主不受相同型别病毒的再次感染。研究表明,型特异性的血清抗体存在一定的交叉反应,例如,HPV31和45?#30452;?#19982;HPV33和18存在交叉反应。检测血清中的HPV抗体可以用于说明是否曾经获得HPV感染。但需要说明的是,部分HPV DNA阳性的女性可能不产生HPV抗体或不发生血清学转换。【4】
 
细胞免疫:通过对于获得性免疫缺陷的动物模型研究发现,细胞学免疫对于清除病毒是重要的。但对自然的HPV感染过程中细胞免疫对清除HPV的作用,数据还?#36824;?#20805;分。
 
3.HPV感染的?#20013;?消退与基因型:
HPV感染发生后,绝大多数人在一?#38382;?#38388;内可以清除病毒。一项在女大学生中的研究表明,病毒感染的?#20013;?#25110;消退时间与HPV的型别有关。例如,HPV16感染的平均?#20013;?#26102;间最长,为18.3个月;HPV31、53的平均?#20013;?#26102;间?#30452;?#20026;14.6和14.8个月;而HPV6的平均?#20013;?#26102;间不到10个月。巴西的一项研究表明,宫颈鳞状内皮病变(SIL)的进展和消退时间与HPV的感染有关,例如HPV高危型阳性、低危型阳性及HPV阴性者ASCUS消退为正常的平均时间?#30452;?#20026;16.8、7.7和7.6个月。而HPV高危型阳性、低危型阳性及HPV阴性者ASCUS进展为≥LSIL的平均时间?#30452;?#20026;67.0、67.9和88.0个月。【5】
 
 
参考文献
1.Luisa Lina Villa, Biology of genital human papillomaviruses.International journal of gynecology and obstetrics (2006)94(supplement 1) S3-S7.
2.Eileen M. Burd, Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology revirws, 2003:1-17.
3. Maria alice Guimaraes Goncalves and Eduardo Antonio Donadi, Immune cellular Response to HPV : current concepts.The Brazillian Journal of infectious diseases,2004;8(1):1-9.
4.Nicolas F, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. Journal of the national cancer institute,2003(95):1336-1343.
5.Harriet Richardson, et al.The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2003:(12)485-490.
 
 
 
 
 
 
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